Не-клинические исследования

Важные соображения для определения характера не-клинических исследований и их время относительно клинических исследований включает:

Потребность в не-клинической информации, включая токсикологию, фармакологию и Фармакокинетику, чтобы поддержать клинические испытания адресован в ICH M3 и S6 Документы.

Исследования безопасности

Для первых исследований на людях, доза, которая применяется, должна определяться на осторожной оценке предварительной не-клинического (изучения) фармакокинетики фармакологической и токсикологической оценки (см. ICH M3). Ранние не-клинические исследования должны обеспечить достаточную информацию, чтобы поддержать выбор начальных человеческой доза и безопасная продолжительность экспозиции, и обеспечивать информацию относительно физиологического токсикологического влияния нового лекарственного средства.

Фармакологические и фармакокинетические исследования

Основание и направление клинического изучения и развития опирается на не-клинический фармакокинетический и фармакологический профиль, который включает такую информацию как:

Качество исследуемых лекарственных препаратов

Формулировки (т.е. медикаменты), используемые в клинических испытаниях должны быть хорошо характеризованы, включая информацию относительно биодоступности везде, где выполнимо. Формулировка должна соответствовать стадии разработки лекарственного средства. Идеально, поставка формулировки будет адекватна чтобы позволить проверки (тестирование) в ряде исследований, которые исследуют диапазон доз. В течение разработки лекарственного средства различные формулировки лекарственного средства могут быть проверены. Связи между формулировками, установленными в исследованиях биоэквивалентности или другими средствами являются важными в интерпретации клинического изучения среди программы развития.

Фазы клинической разработки

Клиническая разработка лекарственного средства часто описывается как состоящая из четырех временных фаз (Фазы I-IV). Важно признать, что стадия развития обеспечивает неадекватное основание для классификации клинических испытаний, потому что один тип испытания может встречаться в нескольких фазах (см. рис. 1). Система классификации, использующая цели исследования, как обсуждалось в секции 2.2 предпочтительнее. Важно оценить, что концепция стадии - описание, а не набор требований. Также важно понять это временные фазы не подразумевают установленный порядок исследований, с тех пор для некоторых лекарств в их плане разработки типичную последовательность, будет не соответствующий или не нужен. Например, хотя человеческие исследования фармакологии типично проводятся в течение Фазы1, много таких исследований проводятся в каждой из других трех стадий, но тем не менее Иногда маркируемый как Стадия 1 исследование. Рис. 1 демонстрирует это близкое но вариабельное соотношение двух систем классификации. Распределение точек графика показывает что типы исследований не синонимичны с фазам разработки.

Разработка лекарственного средства - в идеале - логическая, пошаговая процедура в которой информация из маленьких ранних исследований используются для поддержки и планирования последующих больших, более категорических исследований. Для эффективной разработки новых препаратов, необходимо идентифицировать характеристики исследуемого лекарства на ранних стадиях разработки и планировать последующую разработку, основанную на этом профиле.

Начальные испытания обеспечивают раннюю оценку кратковременной безопасности и переносимости, и могут предоставлять фармакодинамическую и фармакокинетическую информацию, необходимую для выбора подходящий диапазона дозировок и путей введения, намечаемых для начального испытания терапевтической оценки. Последующие подтверждающие исследования обычно большие и более продолжительные и включают более разнообразную популяцию пациентов. Информация доза-ответ должна быть получаема на всех стадиях разработки, от ранних исследований переносимости, до изучений кратковременных фармакодинамических эффектов до больших исследований эффективности (ICH E4). Во время разработки препарата, (появляющиеся) новые данные может потребовать необходимость дополнительных исследований, которые, обычно, являются частью более ранних фаз. Например, данные об уровне (препарата в ) крови в более позднем исследовании, могут выдвинуть необходимость исследования межлекарственного взаимодействия, или побочные эффекты могут повлечь исследования по подбору дозы и/или дополнительные не-клинические исследования. Кроме того, чтобы получения нового разрешения для того же самого лекарственного средства, например по новым показаниям, фармакокинетическое исследование или исследование терапевтической оценки рассматриваются в рамках Фазы 1 или Фазы 2 разработки.

Фаза 1 (наиболее типичный вид исследования: фармакология у человека)

Фаза 1 начинается с первого введения исследуемого препарата человеку.

Несмотря на то что фармакологические исследования на людях обычно идентифицируются с Фазой 1, они так же могут указывать на другие точки последовательности разработки. Исследования в этой стадии разработки обычно имеют не терапевтические цели и могут проводиться на здоровых добровольцах или некоторых типах пациентов, например, с умеренной гипертензией. Препараты со значительной потенциальной токсичностью, например, цитотоксические препараты обычно исследуются на пациентах. Исследования в Фазе 1 могут быть открытыми, контролируемыми по исходным точкам, или могут иметь рандомизацию и ослепление с целью улучшения точности наблюдения.

Исследования, проводимые в Фазе 1, обычно характеризуются одним или несколькими аспектами

a) Оценка начальной безопасности и переносимости

Начальное и последующее введение исследуемого нового лекарственного средства человеку обычно направлено на определение переносимости диапазона доз необходимых для последующих клинических исследований и определить природу побочных реакций которые могут ожидаться. Такие исследования включают как однократное, так и повторное многократное введение дозы.

b) Фармакокинетика

Оценка поглощения, распределения, метаболизма, и выведения препарата, продолжается во время всего плана его разработки. Их предварительная оценка - важная цель Фазы 1. Фармакокинетика может быть оценена в отдельных исследованиях или как часть исследований эффективности, безопасности и толерантности. Фармакокинетические исследования особенно важны при оценке очищенности лекарственного средства и ожидании возможного накопления исходного лекарственного средства или метаболитов и потенциальных межлекарственных взаимодействий. Некоторые исследования фармакокинетики обычно проводятся в более поздних стадиях, чтобы ответить на более специализированные вопросы. Для многих перорально применяемых лекарств, исследование влияний пищи на бидоступность важны. Получение фармакинетической информации в субпопуляциях пациентов, таких как с замедленной элиминацией (почечная или печеночная недостаточность), пожилые, дети, женщины и этнические подгруппы должны рассматриваться. Исследования лекарственных взаимодействий важны для многих препаратов; они проводятся в стадиях вне Фазы 1, но исследования метаболизма и потенциальных взаимодействий на животных, и in vitro, могут вести к выполнению таких исследований ранее.

c) Оценка Фармакодинамики

В зависимости от лекарственного средства и конечных точек исследования, фармакодинамические исследования и исследования связи уровня лекарственных средств в крови с эффектом (ФК/ФД исследования) могут проводиться на здоровых добровольцах или пациентах с целевой болезнью. На пациентах, если это является измеряемым, фармакодинамические данные могут обеспечивать раннюю оценку активности и потенциальной эффективности и может вести к дозировкам и режимам дозирования в поздних исследованиях.

d) Раннее измерение активности лекарственного средства

Предварительные исследования активности или потенциальной терапевтической пользы могут проводиться в Фазе 1 как вторичная цель. Такие исследования обычно делаются в поздние стадии, но могут быть выполнены, когда активность лекарственного средства готова к измерению, с короткой продолжительность воздействия (экспозиции) лекарственного средства на пациентов в этой ранней стадии.

Фаза 2 (Наиболее типичный вид исследования: терапевтическая оценка (терапевтическое изучение))

Фаза 2 начинается с инициирования исследований, в которых первичная цель состоит в том, чтобы изучить терапевтическую эффективность на пациентах.

Первичные исследования терапевтической оценки, могут использовать разнообразные проекты исследования, включая параллельные контроль и сравнение с начальным статусом. Последующие испытания обычно рандомизированные и параллельно управляемые, чтобы оценить эффективность лекарственного средства и безопасность для специфического терапевтического показания. Исследования в Фазе 2 обычно проводятся в группе пациентов, которые отобраны по относительно узким критериям, приводя к относительно гомогенной популяции и тщательно мониторируются.

Важная цель для стадии состоит в определении доз и режима для исследования Фазы 3. Рание исследования в этой стадии часто используют дизайн подъема дозы (ICH E4) к формированию ранней оценку реакции на дозировку и более поздние исследования могут подтверждать отношения доза-реакция для признака, рассматриваемого, используя признанную параллель doseresponse Проекты (могли бы также быть отсрочены к стадии III). Подтверждающая реакция дозы Исследования могут проводиться в Стадии ВТОРАЯ или уезжающаяся Стадия, III. Доз, используемые в Стадии ВТОРОЙ Обычно но не всегда меньше чем самые высокие дозы, используемые в Стадии I.

Дополнительные цели клинических испытаний, проводимых в Фазе 2 могут включать оценку потенциальных конечных точек исследования, терапевтические режимы (включая сопутствующую терапию) и целевые популяции (напр., состояние средней тяжести против тяжелой) для дальнейшего изучения в Фазе2 или 3. Этих целей можно достигать оценочным анализом, анализом подгрупп данных путем включения в исследование множественных конечных точек.

Фаза 3 (Наиболее типичный вид исследования: терапевтические подтверждение)

Фаза 3 начинается с инициирования исследований, в которых первичная цель состоит в том, чтобы продемонстрировать, или подтвердить терапевтическую пользу.

Исследования в Фазе 3 предназначены для подтверждения предварительных свидетельств, накопленных в Фазе 2, что лекарственное средство безопасно и эффективно для использования по предназначенным показаниям и в соответствующих популяциях. Эти исследования предназначены, чтобы обеспечить адекватное основание для одобрения для маркетинга. Исследования в Фазе 3 могут далее исследовать отношения доза-эффект, или исследуют использование лекарственного средства в более широких популяциях, в различных стадиях болезни, или в комбинации с другим лекарственным средством. Для лекарств, применяемых в течение длительного периода, испытания, с продленной экспозицией лекарственного средства, обычно проводят в Фазе 3, хотя они могут быть начаты в Фазе 2 (ICH E1). ICH E1 и ICH E7 описывают полные клинические соглашения относительно баз данных общей клинической безопасности хронически вводимых медикаментов и медикаментов применяемых у пожилых. Эти исследования выносят из Фазы 3 полную информацию необходимую для создания адекватной инструкции по применению медикамента (официальная информация о продукте).

Фаза IV (разнообразие исследований: терапевтическое использование)

Фаза 4 начинается после одобрения лекарственного средства к применению. Исследования терапевтического использования идут вне предшествующей демонстрации безопасности лекарственного средства, эффективности и определения дозы.

Исследования в Фазе 4 - все исследования (другие, чем обычное наблюдение) проводятся после одобрения лекарственного средства и относятся к одобренному показанию. Эти исследования, не являются необходимыми для одобрения, но часто важны для оптимизации использования лекарственного средства. Они могут иметь любой тип, но должны иметь соответствующие научные цели. Обычно проводимые исследования включают дополнительное изучение межлекарственного взаимодействия, доза-ответ или исследования безопасности, и исследования предназначенные, для поддержки использования препарата по одобренным показаниям, например, исследования смертности/ заболеваемости, эпидемиологические исследования.

Разработка применения, несвязанного с оригинальным одобренным использованием

После начального одобрения, развитие лекарственного средства может продолжаться с изучением по новым или измененным показаниям, новым режимам дозировки, новым путям введения или на дополнительных популяциях пациентов. Если новая доза, формулировка или комбинация изучается, дополнительные исследования по фармакологии у человека могут быть необходимы, требуя нового плана разработки.

Потребность в некоторых исследованиях может быть устранена доступностью (готовностью) данных от первоначального плана разработки или исследований терапевтического использования.

Частные соглашения

Множество частных обстоятельств и популяций требуют соглашений относительно их самих, когда они - часть плана разработки.

Исследования метаболитов лекарственного средства

Главный активный метаболит(ы) должен быть идентифицирован и требует детального фармакокинетического исследования. Выбор времени оценки метаболитов в пределах плана развития зависит от характеристик конкретного лекарственного средства.

Лекарственные взаимодействия

Если потенциальное лекарственное взаимодействие, возможно исходя из его метаболического профиля, результатов не-клинических исследований или информацией относительно подобных лекарств, то изучение лекарственного взаимодействия в течение клинической разработки высоко рекомендуется. Для лекарств, которые часто вводятся совместно, обычно лекарственные взаимодействия проводятся на не-клинических или, если применимо, исследования на людях. Это особенно истинно для лекарств, которые, как известно, изменяют поглощение или метаболизм других (ICH E7), или чей метаболизм или выведение могут быть изменены влияниями других лекарств.

Специальные популяции

Некоторые группы в общей популяции могут требовать специального изучения, потому что они имеют уникальные отношения риска/пользы, которые должны быть приняты во внимание в течение разработки лекарственного средства, или потому что они могут нуждаться в модификации используемой доза или схемы приема лекарственного средства, в сравнении с общим использованием. Фармакокинетические исследования на пациентах с почечной или печеночной дисфункцией важны в оценке потенциального влияния на изменения метаболизма или выведения лекарственного средства. Другие документы ICH адресуют такие проблемы для гериатрии (ICH E7) и пациентов различных этнических групп (ICHE5). Потребность в не-клинических исследованиях безопасности, для поддержки клинических исследований на людях в особых популяциях описаны в документе ICH M3.

Особое внимание должно быть направлено на этические соображения, связанные с информированным согласием незащищенных популяций скрупулезному следованию стандартных процедур. (ICH E6)

a) Исследования на беременных женщинах

Вообще, беременные женщины должны быть исключены из клинических испытаний, где лекарственное средство не предназначено для использования у беременных. Если пациентка становится беременной в течение приема лекарственного средства, лечение должна в общем случае прекращаться, если это может быть сделано безопасно. Последующая оценка беременной, плода, и ребенка очень важна. Точно так же в клинических испытаниях, которые включают беременных женщин, потому что лекарственное изделие предназначено для использования в течение беременности, последующее наблюдение беременной, плода, и ребенка очень важны.

b) Исследования на кормящих женщинах

Выведение лекарственного средства или метаболитов в человеческое молоко должено быть исследовано, где применимо. Когда кормящие матери включаются в клиническое исследование, их младенцы должны быть мониторированы на предмет эффектов лекарственного препарата.

c) Исследования на детях.

Продолжение исследований необходимый зависит от текущего знания лекарственного средства иВозможность экстраполяции от взрослых и детей других возрастных групп. Некоторые лекарства могут использоваться у детях на самых ранних стадиях разработки лекарственного средства (ICHM3).

Для лекарственного средства, используемого у детей, оценка должна быть сделана в соответствующей возрастной группе. Когда клиническая разработка должна включить исследования на детях обычно начинается со старших детей перед продлением испытания на более младших, и затем младенцы.

Соображения относительно (индивидуальных) клинических испытаний

Следующие важные принципы должны соблюдаться в планировании целей, проектировании, проведении, анализе и отчетах клинических испытаний (см. руководства ICH в Приложении 1). Каждая часть должна быть определена в протоколе перед началом исследования (см. ICH E6).

Цели

Цель(и) исследования должна быть ясно заявлена и может включать диагностические (изучающий, исследовательский характер) или подтверждающие характеристики безопасности и/или эффективности и/или оценки фармакокинетических параметров и фармакологические, физиологические, биохимические эффекты.

Проект (дизайн)

Соответствующий проект исследования должен быть выбран, чтобы обеспечить получение желаемой информации. Примеры проектов исследования включают параллельные группы, перекрестный, факториальный, возрастание дозировки и фиксированный доза-доза ответ (см. ICH E4, E6, E9 и E10). Соответствующие компараторы должны использоваться и адекватные количества включенных пациентов, чтобы достигнуть цели исследования. Первичные и вторичные конечные точки и план их анализа должны быть ясно заявлен (см. ICH E9). Методы контроля побочных реакций путем изменений клинических признаков, симптомов и лабораторных показателей должны быть описаны (см. ICH E3). Протокол должен определить процедуры для последующего контроля пациентов, преждевременно прекративших лечение.

Выбор субъектов

Стадия разработки и признак, который нужно изучить, должны быть принята во внимание в отборе изучаемой популяции (например, нормальные здоровые субъекты, онкологические пациенты или другие специальные популяции в ранних фазах разработки), как должны предшествующий Не-клиническое и клиническое знание. Вариабельность групп пациентов или здоровых добровольцев изучаемых в ранних испытаниях, может быть ограничена узким диапазоном, путем строгих критериев включения, но в процессе продвижения развития препарата исследуемая популяция должна быть расширена, чтобы отразить целевую популяцию.

В зависимости от стадии развития и уровня беспокойства о безопасности, может быть необходимость проводить исследования в условиях близкого мониторинга (т.е., стационарный больной).

Как общий принцип, субъект исследования не должен участвовать более чем в одном клиническом исследовании, но могут быть оправданные исключения. Субъекте не должны включаться повторно в клинические испытания без отмывочного периода, адекватной для защиты безопасности и исключения переносящих эффектов.

Вообще, женщины детородного потенциала должны использовать высоко эффективную контрацепцию, чтобы участвовать в клинических испытаниях (см. ICH M3).

Для мужчин, потенциальные опасности воздействия лекарственного средства в испытании на их полового партнера или будущее потомство должны рассматриваться. Когда (подобное) обозначено (напр., испытания препаратов, которые являются потенциально мутагенными, или токсическими по отношению к репродуктивной системе), соответствующая контрацепция должна быть включена в испытание.

Выбор контрольной группы

Испытания должны иметь адекватную группу контроля. Компаратор может представлять плацебо, отсутствие лечения, активный контроль или различные дозы исследуемого лекарственного средства. Выбор компаратора зависит, среди прочего, от целей испытания (см. ICH E9 и E10). Исторический (внешний) контроль может быть оправдан в некоторых случаях, но специфическая помощь важна для минимизации вероятности ошибочного вывода.

Количество пациентов

На размер испытания влияет болезнь, которая будет исследована, цель исследования и конечные точки исследования. Статистические оценки типового размера должны быть основаны на ожидаемой величине результата лечения, вариабельности данных, Указанной (маленькой) вероятности ошибки (ICH E9) и желание информации о подгруппах или вторичных конечных точках. В некоторых обстоятельствах большая база данных может быть необходима, чтобы установить безопасность лекарственного средства. ICH E1 и ICH E7 предлагают минимальный опыт для оценки безопасности для регистрационной базы данных для нового показания. Эти числа не должны рассматриваться как абсолютные и могут быть недостаточны в некоторых случаях (напр., где ожидается отдаленное использование на здоровых индивидуумах).

Переменной Реакции

Переменные результата должны быть определены проспективно, давая описания методов наблюдение и количественные оценки. Объективные методы наблюдения должны использованы, где возможный и когда применимо (ICH E9).

Конечных точек переменны результата, которые выбраны, чтобы оценить результаты влияние лекарственного средства, которые связаны с фармакокинетическими параметрами, фармакодинамическими измерениями, эффективностью и безопасностью. Первичные конечные точки должны отразить клинически уместные влияния и обычно выбираются исходя из основной цели исследования. Вторичные конечные точки оценивают другие влияния лекарственного средства, которые могут или не могут быть связаны с первичными конечными точками. Кончные точки и план их анализа должны быть проспективно определены в протоколе.

Заместительные конечные точки - которые касаются клинически важных исходов, но ими не являются и сами по себе не измеряют клинические преимущества. Заместительные конечные точки могут использоваться как первичные конечные точки, когда применимо (когда заместитель вероятно или известный предсказывает клинический исход).

Методы измерения конечных точек, и субъективные и объективные должны стледовать стандарту для обеспечения точности, воспроизводимости, надежность, и способности к изменению (чувствительность к изменению через какое-то время).

Методы минимизации или оценки смещения

Протокол должен определить методы распределения на группы лечения и ослепления (ICH E9 и E10).

a) Рандомизация (случайное распределение)

В проведении контролируемого испытания, случайное распределение - привилегированное средство удостоверяющая сравнимость групп испытания и уменьшение возможности смещенной выборки.

b) Ослепление

Ослепление - важное средство сокращения или уменьшения риска смещенного результата исследования. Испытание, где назначение лечения не известно участникам исследования из-за использования плацебо или других методов маскировки вмешательства, упомянуто как односторонне слепое исследование. Когда исследователь и спонсор, кто вовлечены в лечение или клиническую оценку субъектов и анализ данных также не знает распределения лечения, исследование двойное слепое.

c) Приверженность

Методы используемые для оценки использования пациентом испытываемого лекарственного средства, должны быть определены в протокол и фактическое использование зарегистрировано.

Проведение

Исследование должно проводиться согласно принципам, описанным в этой директиве и в соответствии с другими подходящими элементами, выделенными в ICH E6 и других уместных ICH руководствах (см. Приложение 1). Приверженность протоколу исследования необходима. Если модификация протокола становится необходимой, ясное описание необходимости модификации нужно обеспечить в поправке к протоколу (см. ICH E6). Своевременное сообщение о побочных реакциях, в течение исследования необходимо и должно быть документировано. Руководство доступно на ускоренном сообщении данных безопасности, чтобы приспособить должностные лица и На содержании сообщений безопасности и на секретности и конфиденциальности данных (см. ICH E2A и E2B и ICH E6).

Анализ

Протокол исследования должен иметь указанный план анализа, который является соответствующим цели и проекту исследования, принимая во внимание метод распределения субъектов, методы измерения переменных реакции, проверяемые гипотезы, и аналитические подходы к общим проблемам, включая рано исследование синдром отмены и нарушения протокола. Описание используемых статистических методов, включая выбор времени любого запланированного временного анализа (ов) должен быть включен в протокол (см. ICH E3, ICH E6 и ICH E9).

Результаты клинического испытания должны быть проанализированы в соответствии с планом проспективно заявленный в протоколе, и все отклонения от плана должен быть указанны в отчете о исследовании. Детальное руководство доступно в других ICH руководящих принципах в планировании протокола (ICH E6), в планировании анализа и статистический анализ результатов (ICH E9) и в отчетах о исследовании (ICH E3).

Исследования, как обычно ожидается, будут продолжаться до завершения, хотя в некоторых исследованиях возможность ранней остановки формально признана. В таких случаях это должно ясно описано в протоколе с должным статистическим вниманием к общим уровням статистической значимости и потребности регулировать (приспосабливать) оценки размера эффекта лечения (ICH E9).

Данные безопасности должны собраться для всех клинических испытаний, соответственно сведены в таблицу и с побочные случаи классифицированы согласно их серьезности и их вероятный причинными отношениями (см. ICH E2A).