Лет 5 назад в зарубежной научной периодике начала бурно обсуждаться серьезная проблема лекарственной помощи - применение лекарственных средств (ЛС) не по показаниям. Такая врачебная практика известна под обозначением off-label-use, и нельзя сказать, что она представляет собой нечто новое. Справедливее будет отметить, что практика применения лекарственных препаратов off-label – явление обычное и даже неизбежное для фармакотерапии. Однако изменившиеся и ужесточившиеся условия финансирования лекарственного обеспечения заставили по-новому посмотреть на это явление, острее осознать связанные с применением лекарств не по показаниям риски. Сегодня вопрос произвольного назначения ЛС высветился и в российском здравоохранении, и как представляется, у нас проблема носит более тревожный характер, чем в законопослушной Западной Европе.

Запретная необходимость

Применение лекарственных препаратов вне инструкции (off-label) относится не только к показаниям, но и к другим официально утвержденным при регистрации ЛС параметрам, таким как лекарственная форма, дозировка, способ применения и пр. В 1997 г. FDA дала следующее определение off-label: «применение по показанию, в лекарственной форме, режиме дозирования, для популяции или по иным параметрам применения, не упомянутым в утвержденной инструкции» (“Use for indication, dosage form, dosage regimen, population or other use parameter not mentioned in the approved labeling”).

В Западной Европе применение ЛС с «расширением параметров» инструкции является, по признанию самих врачей и их объединений, хотя и не часто встречающейся, но вполне повседневной практикой. Взять хотя бы случаи с назначением дженериков по незарегистрированным показаниям в случаях, когда эти показания имеются в инструкции референтного оригинального препарата (как известно, при регистрации дженерика по упрощенной процедуре, т.е. со ссылкой на регистрационное досье референтного ЛС при доказанной биоэквивалентности, для воспроизведенного препарата часто регистрируется более узкий спектр областей применения). В таких случаях проверяющие инстанции обычно смотрят на назначение off label «сквозь пальцы». Другое дело, если речь идет о применении «вне инструкции» дорогостоящего инновационного препарата. Собственно, именно такие назначения и высветили практику off-label-use, причем остроту проблемы ознаменовали вовсе не медико-терапевтические рассуждения об эффективности и безопасности лечения и не юридические – о правомерности таких назначений, а чисто экономические причины. Так, пафосное общественное звучание проблема получила в Германии, когда с 2003 г. больничные кассы (структуры ОМС) отказались оплачивать дорогостоящие онкологические лекарства, назначенные «вне инструкции». Начались бурные дискуссии между врачебным сообществом и страховщиками.

Действительно, для врача главное – помочь пациенту. В основу врачебной деятельности заложен принцип индивидуальной ответственности за принятые клинические решения. В идеале, как записано в первых врачебных кодексах, «врач лечит больного на основе своих знаний, опыта и интуиции». Да-да, интуиции, ведь врач – это творческая профессия. Это в идеале, и так было еще 100 лет назад. Но развитие правового государства вкупе с научно-техническим прогрессом ввели регламентацию врачебной деятельности, в т.ч. в аспекте применения ЛС. Может ли врач применять ЛС, руководствуясь собственным мнением? Да, в принципе может. Но на свой страх и риск. В случае нанесения вреда здоровью пациента он будет нести полную ответственность за это с вытекающими отсюда профессиональными и материальными последствиями. Но это лишь один из аспектов проблемы, второй связан с практической возможностью применить ЛС off-label. Сегодня «правила игры» в отношении лекарственных назначений устанавливают структуры, которые платят за лекарства. В условиях государственной политики, направленной на экономию средств на здравоохранение, больничные кассы объявили о том, что будут оплачивать только ЛС, примененные в строгом соответствии с инструкцией. И обосновали это именно соображениями доказанной эффективности и безопасности.

Такое решение стало реальной угрозой тысячам пациентов, для болезней которых лекарства еще не разработаны. В первую очередь, онкологических больных, пациентов с ВИЧ/СПИД, в неврологии и психиатрии. По этим нозологиям врачи за неимением специфических ЛС регулярно применяли и применяют препараты, зарегистрированные для других областей применения и показаний. Исключение их из списка финансируемых за счет ОМС означало бы приговор для больных. Как принято в цивилизованных странах, на больничные кассы была подана жалоба. Состоялись судебные разбирательства, закончившиеся решением Федерального социального суда, который постановил, что из общего правила о компенсации только ЛС, примененных в полном соответствии с инструкцией, могут быть в особых случая и при определенных условиях сделаны исключения. Немецким правительством была создана специальная комиссия, которая рассмотрела практику применения определенных ЛС off-label при указанных выше заболеваниях.

Ведущими экспертами были проанализированы тысячи историй болезни, проведены собеседования с врачами, с представителями профессиональных врачебных ассоциаций, с экспертами страховых компаний и т.д. Комиссия констатировала: «…есть клинические картины, при которых применение лекарственных препаратов, выходящее за рамки утвержденной при регистрации инструкции, на основании современных научных данных и с учетом достижений медицины может оказаться необходимым и терапевтически оправданным». Основываясь на длительном клиническом опыте, с учетом данных мировой научной литературы, экспертные комиссии определяют с 2005 г. целесообразность применения того или иного препарата, который на практике назначается вне инструкции, и разрабатывают рекомендации. На их основе составляются перечни ЛС, которые могут по жизненно важным показаниям применяться off-label (перечень А раздела Н директивы ФРГ по применению ЛС) и которые не могут применяться таким образом ни в коем случае (перечень В).

Проблема off-label-use продолжает оставаться актуальной для многих нозологий. Поэтому в 2007 г. врачебное сообщество совместно с представителями производителей лекарственных средств (в лице Союза производителей инновационных ЛС – VFA) выработали критерии, в соответствии с которыми могут применяться препараты вне инструкции. Цитируем критерии по публикации VFA (источник: http://www.vfa.de/de/presse/positionen/offlabeluse.html). Эти критерии должны применяться, как сказано в преамбуле к публикации, чрезвычайно ответственно и непременно кумулятивно, т.е. в комплексе.

Критерий 1: «Наличие у пациента тяжелого (угрожающего жизни или серьезно на длительное время нарушающего качество жизни) заболевания».

По мнению экспертов, необходимо будет еще разработать признаки тяжелого заболевания, чтобы можно было точно и однозначно определять таковое. Например, FDA определила критерии отнесения заболевания к категории жизнеугрожающих и тяжелых следующим образом: это болезни, обусловливающие «смертельный исход, угрозу жизни, необходимость длительного пребывания в больнице, непреходящий ущерб здоровью, нетрудоспособность, затруднения и нарушение повседневной жизни, врожденные аномалии и дефекты, постоянную угрозу здоровью».

По мнению немецких экспертов, не следует обобщать понимание тяжести заболевания, нужно четко выработать критерии и характеристики. Кроме того, к каждому отдельному случаю следует подходить индивидуально, только так можно учесть такие факторы, как общее состояние пациента, его сопутствующие заболевания и средства их лечения и пр.

Критерий 2: «Отсутствие специфических средств лечения».

При определении этого критерия следует ориентироваться на рутинную клиническую практику. Ведь часто, даже если теоретически ЛС от тяжелой болезни имеется, для некоторых пациентов оно неприменимо из-за тяжелых побочных эффектов, противопоказаний и т.п. Наличие такой альтернативы в этих случаях становится лишь абстрактной, теоретической возможностью. По данному критерию решающим является невозможность применить какое-либо иное средство у конкретного пациента.

Критерий 3: «Анализ научных данных дает основание предположить, что данным препаратом может быть достигнут эффект (куративный или паллиативный) у данного пациента».

Эксперты специально отмечают, что далеко не всегда удается найти доказательные данные клинических исследований (уровней убедительности I и II), ведь речь идет о незарегистрированных параметрах применения лекарственных средств. В большинстве случаев в распоряжении врачей будут лишь отдельные клинические наблюдения, описания клинических случаев, мнения экспертов, т.е. данные с низкой степенью доказательности. Но из-за недостатка научных данных нельзя оставить пациента без помощи. Специальные экспертные комиссии должны вырабатывать заключения о вероятности достижения успеха лечения на основании всех имеющихся и доступных данных, и в случае положительного ответа больничные кассы обязаны оплачивать соответствующее ЛС.

Следует отметить, что эти критерии в принципе согласуются с обоснованием Федерального социального суда по его памятному решению в отношении off-label-use.

Таков зарубежный опыт решения проблемы. Мы привели пример ФРГ, поскольку, во-первых, там наиболее детально разработано фармацевтическое право, во-вторых, очень жесткие нормы финансирования лекарственного обеспечения больничными кассами (ОМС), в-третьих, было уделено пристальное внимание проблеме off-label-use и выработаны пути ее решения.

Бесправная инструкция

Отечественная практика применения ЛС вне инструкции, на первый взгляд, мало отличается от зарубежной, однако характеризуется рядом особенностей.

Если в странах ЕС инструкция по применению препарата (в терминологии евродирективы 2001/83/ЕС – Summery of medical product characteristic – SmPC) рассматривается как правовой документ и в плане ответственности фармпроизводителя, и в профессиональном врачебном сообществе, и в экономическом аспекте (оплата ЛС за счет средств ОМС), то у нас пока нет такого понимания.

Правда, в «Основах законодательства РФ об охране здоровья граждан» (ст. 43) говорится, что «В практике здравоохранения используются методы профилактики, диагностики, лечения, медицинские технологии, лекарственные средства, иммунобиологические препараты и дезинфекционные средства, разрешенные к применению в установленном законом порядке», т.е. прошедшие процедуру государственной регистрации (ст. 19 Федерального закона «О лекарственных средствах»). Но не уточняется, что госрегистрацией следует считать факт допуска ЛС в обращение при определенных условиях применения, отраженных в инструкции. В процессе регистрационной процедуры проходит экспертизу и получает одобрение и инструкция по применению ЛС (составленная согласно ст. 16). Заложенными в эту инструкцию параметрами ограничивается ответственность производителя ЛС. Вот что сказано в Законе «О лекарственных средствах» (ст. 43 об ответственности за вред, нанесенный пациенту в связи с применением ЛС в ред. Федерального закона от 22.08.2004 №122-ФЗ):

«Если вследствие применения лекарственного средства нанесен вред здоровью человека, то организация-производитель, выпустившее это лекарственное средство, обязана возместить ущерб пострадавшему, когда доказано, что:

А если производитель не виновен, качество ЛС оказалось высоким, инструкция – правильной, а вред нанесен из-за того, что препарат применялся не по назначению и не в соответствии с инструкцией, - то кто будет отвечать? Как квалифицировать действия врача в этом случае? Наше законодательство об этом молчит.

Врачи часто считают достаточным сам факт государственной регистрации, содержание инструкции не является для них обязательным руководством. Известная формула ВОЗ «лекарственный препарат есть лекарственное средство плюс информация о нем» представляется им образным выражением, не более. Пожалуй, наиболее уважительно к содержанию инструкции отнесся Федеральный закон «О рекламе» (№38). Там, в частности, говорится, что (ст. 5 п. 8) «в рекламе товаров, в отношении которых в установленном порядке утверждены правила использования, хранения или транспортировки либо регламенты применения, не должны содержаться сведения, не соответствующие таким правилам или регламентам», а далее конкретизируется (ст. 24 п. 6) «Сообщение в рекламе о свойствах и характеристиках, в том числе о способах применения и использования, лекарственных средств и медицинской техники допускается только в пределах показаний, содержащихся в утвержденных в установленном порядке инструкциях по применению и использованию таких объектов рекламирования». Так что рекламировать ЛС будем в соответствии с инструкцией, а применять – как захочет врач?

Практика применения ЛС вне инструкций приобретает в нашей стране опасные масштабы. Постоянно приходится слышать о применении у детей ЛС, которые им противопоказаны согласно инструкции. Метформин, например, ничтоже сумняшеся, широко назначают и рекомендуют пациентам с ожирением, но не страдающих сахарным диабетом. Метотрексатом лечат заболевания, которых нет в перечне показаний. Примеров можно было бы привести много. Тревожит не то, что серьезные лекарственные препараты применяют не по показаниям, фактически проводя эксперименты над людьми, а то, что врачи не подозревают о том, что работают «на грани фола». Подобная практика нередко становится толчком к проведению инициативных клинических исследований в рамках диссертационных работ. И при этом врачи наивно верят, что таким путем «двигают науку вперед».

Между тем в нашей стране есть правовое основание для применения ЛС off-label в случае действительной необходимости. В августе 2005 г. Минздравсоцразвития России издал приказ №494 «О порядке применения лекарственных средств у больных по жизненным показаниям», утвердивший соответствующее Положение. В соответствии с Положением допускается применение незарегистрированных в РФ лекарства «в случае необходимости индивидуального применения по жизненным показаниям». Главными условиями являются:

Правда, в приказе ничего не сказано о применении зарегистрированных ЛС вне инструкции, но образ действий, диктуемый приказом в отношении незарегистрированных ЛС, может быть образцом и для рассматриваемой нами практики off-label-use.

Остается надеяться на то, что понимание правовых основ применения лекарственных препаратов постепенно органично войдет в отечественную клиническую практику.